研究業績

【第二世代抗凝固性殺鼠剤の異性体依存的薬物動態挙動およびVKOR相互作用：in vivo、in vitro、in silico統合解析】 第二世代抗凝固性殺鼠剤（SGARs）は、野生齧歯類における第一世代殺鼠剤（ワルファリン）抵抗性を克服するために開発されたが、肝臓内に長期間残留する性質により、非標的野生動物の二次中毒が懸念されている。主要なSGARsはすべてcis–trans異性体対として存在し、異性体間で生物学的半減期が異なることが報告されているものの、このような異性体依存的な薬物動態挙動の分子基盤は十分に解明されていない。本研究では、ビタミンKエポキシド還元酵素（VKOR）を分子標的として、SGARsのcis体およびtrans体を対象に、in vivo、in vitro、およびin silicoアプローチを統合した評価を実施した。各化合物は、肝臓内残留性、阻害作用の強さ（IC₅₀）、およびVKORとの相互作用に関連する特性において、それぞれ異なる異性体依存的プロファイルを示した。さらに、分子動力学シミュレーションにより、特定の回転可能結合周辺におけるねじれ柔軟性およびリガンド–VKOR相互作用の存在割合に、異性体依存的な差異が認められた。フロクマフェンおよびブロマジオロンでは、エーテル酸素の存在が、ねじれ柔軟性および配向柔軟性の増大、ならびに水素結合形成能の向上と関連しており、これらが代謝処理を促進し、cis体の比較的速やかな消失に寄与する可能性が考えられた。以上の結果は、異性体特異的なVKOR相互作用パターンが、化合物依存的に異性体間の薬物動態挙動の差異に寄与し得ることを示唆するものであり、生態学的リスクを低減した殺鼠剤の設計に向けた構造学的知見を提供する。